在临床一线，我们常常强调用什么药、怎么联合、疗程多久，但少有人会认真思考一个看似简单的问题——几点钟用药会不会影响疗效。一项名为LungTIME-C01的Ⅲ期随机对照临床研究显示，对于晚期非小细胞肺癌患者而言，接受免疫化疗的时间，可能直接关系到生存结局。
这项研究纳入了210例初治的ⅢC–Ⅳ期非小细胞肺癌患者，这些患者均未检测到可靶向的驱动基因突变，因此治疗以抗PD-1免疫治疗联合化疗为主。研究采用严格的1:1随机分组方式，将患者分为早时间组和晚时间组。所谓早时间组，是指前四个治疗周期中，抗PD-1药物在下午3点之前输注；晚时间组则是在下午3点之后输注。两组治疗方案本身完全一致，唯一的差别就是用药时间。
研究的主要终点是无进展生存期，也就是从治疗开始到肿瘤再次进展或死亡的时间；次要终点包括总生存期和客观缓解率。经过中位28.7个月的随访，结果非常清晰。早时间组的中位无进展生存期为11.3个月，而晚时间组仅为5.7个月。换句话说，单纯把免疫治疗安排在下午3点之前，患者的疾病稳定时间几乎翻了一倍。统计学分析显示，早时间组疾病进展风险下降了60%，这一差异具有高度统计学意义。
在总生存方面，差异同样明显。早时间组的中位总生存期达到28.0个月，而晚时间组为16.8个月。也就是说，早时间治疗的患者，生存时间延长超过11个月。死亡风险下降约58%。在晚期肺癌这一疾病背景下，这样的改善幅度并非细微变化，而是具有临床实质意义的差异。
展开剩余62%更重要的是，这种时间差异并未带来额外的安全问题。两组患者的不良反应谱与既往免疫化疗的安全数据一致，没有出现新的安全信号。免疫相关不良反应在两组之间也没有显著差异。也就是说，疗效提升并不是以增加毒副作用为代价。
那么，为什么单纯改变用药时间，会带来如此明显的差异？答案与人体自身的生物节律有关。
我们的免疫系统并不是全天候保持同样的活性。免疫细胞的数量、活化状态以及功能，都会随着昼夜节律发生波动。研究团队对患者外周血免疫细胞进行了动态监测，发现前四个治疗周期中，早时间组患者清晨循环中的CD8⁺ T细胞数量明显上升，而晚时间组则呈下降趋势。CD8⁺ T细胞是抗肿瘤免疫反应的核心执行者。如果把免疫系统比作军队，CD8⁺ T细胞就是冲锋在前的主力部队。数量增加，意味着战斗兵力增强；数量下降，则意味着攻击能力减弱。
不仅如此，研究还分析了CD8⁺ T细胞的质量。早时间组中，活化状态的CD8⁺ T细胞（CD38⁺ HLA-DR⁺）比例更高，而处于耗竭状态的CD8⁺ T细胞（TIM-3⁺ PD-1⁺）比例相对较低。简单来说，早时间用药不仅让士兵数量更多，而且让它们更有战斗力、更少疲惫。这意味着，在早时间给药时，免疫系统正处于一个更有利于被激活的窗口期。抗PD-1药物的作用机制，是解除肿瘤对T细胞的抑制，使其重新恢复杀伤能力。如果在免疫系统活性更高的时段进行干预，可能会放大这一效果。
这项研究不是回顾性分析，而是前瞻性、随机对照的Ⅲ期临床试验，证据级别较高。它提示我们，治疗策略不仅仅是选对药，还要选对时间。在晚期非小细胞肺癌这一高致死率疾病中，通过简单的时间优化，就能显著延长无进展生存和总生存期，这是一个成本几乎为零却收益显著的调整。
当然，这一结果是否适用于所有免疫治疗场景，是否适用于其他肿瘤类型，还需要更多研究验证。但至少在当前证据框架下，对于没有驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，优先安排在下午3点之前完成免疫药物输注，可能是一种值得考虑的优化策略。
参考文献
Huang Z, Zeng L, Ruan Z, et al. Time-of-day immunochemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a randomized phase 3 trial[J]. Nature Medicine, 2026: 1-8.
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